Thuốc Diane 35 trị mụn trứng cá mức độ vừa đến nặng, tránh thai hằng ngày (1 vỉ x 21 viên)

Thành phần của thuốc Diane 35:
Ethinylestradiol (0.035mg) và cyproteron acetat (2mg).
Tá dược: Một số chất khác Lactose monohydrat, tinh bột ngô, povidon 25000, magiê stearate, sucrose, povidon 700000, macrogol 6000, calci carbonat kết tủa, bột talc, glycerol 85%, titan dioxid, sắt oxít màu vàng, sáp montanglycol.

Công dụng của thuốc Diane 35:
Điều trị mụn trứng cá mức độ vừa đến nặng do nhạy cảm với androgen (kèm hoặc không kèm tăng tiết bã nhờn) và/hoặc chứng rậm lông ở phụ nữ độ tuổi sinh sản.
Để điều trị mụn trứng cá, chỉ nên sử dụng Diane-35 khi liệu pháp điều trị tại chỗ hoặc kháng sinh toàn thân không có hiệu quả.
Vì Diane-35 cũng có tác dụng tránh thai hormon, không nên sử dụng đồng thời với thuốc tránh thai có chưa hormon khác

Dược lực học

Hệ bã nhầy - lông gồm có tuyến bã nhờn và nang lông - là bộ phận của da nhạy cảm với androgen. Mụn trứng cá, tăng tiết bã nhờn, chứng rậm lông rụng tóc androgen là những bệnh lý lâm sàng có nguyên nhân là do những bất thường của cơ quan đích - những bất thường này gậy ra bởi sự tăng nhạy cảm với androgen hoặc nồng độ androgen trong huyết tương tăng cao. Cả hai hoạt chất có trong Diane-35 đều có tác dụng hiệu quả đối với tình trạng tăng androgen: Cyproterone acetate là chất đối vận cạnh tranh với các thụ thể androgen, làm ức chế sự tổng hợp androgen tại tế bào đích và làm giảm nồng độ androgen trong máu qua tác dụng kháng gonadotropin. Ethinylestradiol làm tăng tác dụng kháng gonadotropin bằng cách điều chỉnh sự tổng hợp của globulin gắn kết với hormone giới tính (SHBG) trong huyết tương. Do đó, nó có tác dụng giảm lượng Androgen dạng tự do và dạng sinh học có trong vòng tuần hoàn. Nghiên cứu thuần tập tiến cứu lớn 3 mục tiêu cho thấy rằng tần suất chuẩn đoán thuyết tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE) trong khoảng 8 đến 10 mỗi 10.000 phụ nữ các năm sử dụng COC liều estrogen thấp (< 50µg ethinylestradiol). Dữ liệu gần đây nhất đề xuất tần suất chuẩn đoán thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE) khoảng 4,4 mỗi 10.000 phụ nữ các năm ở đối tượng không sử dụng COC và không mang thai, và trong khoảng 20 đến 30 mỗi 10.000 phụ nữ mang thai hoặc sau khi sinh. Điều trị với Diane-35 làm lành mụn trứng cá, tác dung này thường đạt sau 3 - 4 tháng điều trị. Tình trạng lông tóc nhờn quá mức sẽ mất đi nhanh hơn. tuy nhiên, ở những phụ nữ có biểu hiện dạng nhẹ của chứng rậm lông và đặc biệt là có tăng nhẹ lông ở mặt, phải sau vài tháng điều trị mới có kết quả rõ ràng.
Tác dụng tránh thai của Diane-35 dựa trên sự tác động của nhiều yếu tố khác nhau, yếu tố quan trọng nhất được biết đến là Diane-35 làm ức chề sự rụng trứng và thay đổi chất nhầy cổ tử cung. Ngoài tác dụng tránh thai, estrogen/ progestogen dạng kết hợp còn gây ra những ảnh hưởng bất lợi (xem phần “Cảnh báo” và “Tác dụng không mong muốn”) và có cả những tác dụng có lợi khác bao gồm: chu kỳ kinh nguyệt sẽ đều đặn hơn, ít đau hơn và lượng máu kinh cũng giảm xuống. Lâu dài Diane-35 có tác dụng làm giảm sự thiếu hụt sắt của cơ thể.

Dược động học

- Cyproterone acetate
Hấp thu:
Cyproterone acetate được hấp thu nhanh và hoàn toàn theo đường uống. Nồng độ tối đa trong huyết tường là 15ng/ml đạt được sau khi uống khỏang 1,6 giờ.
Sinh khả dụng của thuốc khoảng 88%.
Phân bố:
Cyproterone acetate gắn kết hầu hết với albumin huyết tương. Chỉ có khoảng 3,5 - 4,0% tổng lượng thuốc trong huyết tương ở dạng steroid tự do.
Ethinylestradiol làm tăng nồng độ SHBG nhưng không ảnh hưởng tới sự gắn kết của cyproterone acetate với protein huyết tương. Thể tích phân bố của cyproterone acetate khoảng 986 ± 437L.
Chuyển hoá:
Cyproterone acetate được chuyển hoá gần như hoàn toàn. Chất chuyển hoá chính trong huyết tương được xác định là 15β-OH-CPA được tạo ra nhờ hệ cytochrome P450 men CYP3A4. Hệ số thanh thải trong huyết thanh khoảng 3,6ml/phút/kg.
Thải trừ:
Nồng độ cyproterone acetate giảm theo 2 giai đoạn với thời gian bán thải tương ứng khoảng 0,8 giờ và từ 2,3 - 3,3 ngày. Cyproterone acetate được thải trừ một phần dưới dạng không chuyển hoá. Cac chất chuyển hoá được thải trừ qua nước tiểu và đường mật với tỷ lệ khoảng 1:2. Thời gian bán thải của chất chuyển hoá là vào khoảng 1,8 ngày.
Tính ổn định của thuốc
Dược động học của Cyproterone acetate không bị ảnh hưởng bởi nồng độ SHGB. Nồng độ thuốc trong huyết tương tăng lên khoảng 2,5 lần ở những ngày uống tiếp theo và đạt đến trạng thái ổn định trong suốt nửa sau của chu kỳ điều trị.
- Ethinylestradiol
Hấp thu:
Ethinylestradiol được hấp thu nhanh và hoàn toàn theo đường uống. Nồng độ tối đa trong huyết tương là 71pg/ml đạt được sau khi uống khoảng 1,6 giờ. Trong quá trình hấp thu và chuyển hoá bước đầu tại gan, ethinylestradiol được chuyến hoá mạnh, kết quả là sinh khả dụng trung bình theo đường uống khoảng 45%, tỷ lệ này khác nhau nhiều trên từng ca thể dao động từ 20 - 65%.
Phân bố:
Ethinylestradiol gắn kết cao nhưng không đặc hiệu với albumin huyết tương (xấp xỉ 98%). Ethinylestradiol làm tăng nồng độ SHBG trong huyết tương. Thể tích phân bố khoảng 2,8 - 8,6L/kg.
Chuyển hoá:
Ethinylestradiol được coi là tiền tố liên kết hệ thống tại niêm mạc ruột non và gan. Ethinylestradiol bước đầu được chuyển hoá bởi quá trình hydroxyl hoá nhân thơm nhưng tạo nhiều dạng chất khử hydro và methyl khác nhau ở dạng tự do và dạng kết hợp với glucoronde và sulfate. Hệ số thanh thải là khoảng 2,3 - 7ml/phút/kg.
Thải trừ:
Ethinylestradiol trong huyết tương được đào thải theo 2 giai đoạn với thời gian bán thải tương ứng khoảng 1 giờ và từ 10 - 20 giờ. Dạng không chuyển hoá của ethinylestradiol không được đào thải, dạng chuyển hoá được đào thải qua nước tiểu và qua mật với tỷ lệ 4:6 với thời gian bán thải là khoảng 1 ngày.
Tính ổn định của thuốc
Thuốc đạt trạng thái ổn định trong suốt nửa sau của chu kỳ điều trị khi nồng độ thuốc trong huyết thanh đạt 60% liều dùng
Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng
- Ethinyl estradiol
Dữ liệu độc tính của ethinylestradiol đã được biết rõ. Không có các dữ liệu an toàn tiền lâm sàng nào cung cấp thêm cho bác sĩ kê đơn ngoài các thông tin trong các phần đã nêu.
- Cyproterone acetate
Độc tính toàn thân
Các nghiên cứu thường quy trên người khi sử dụng liều độc nhắc lại đã cho thấy cyproterone acetate không có nguy cơ gây độc tính toàn thân.
Độc tính trên bào thai/nguy cơ gây dị tật trên bào thai:
Những nghiên cứu về độc tính trên bào thai sử dụng kết hợp hai thành phần của thuốc trong giai đoạn tạo cơ quan trước khi phát triển cơ quan sinh dục ngoài đã chỉ ra rằng Diane-35 không có nguy cơ gây dị tật trên bào thai. Sử dụng liều cao cyproterone acetate trong thời kỳ nhạy cảm hormon biệt hóa các cơ quan sinh dục thì đã dẫn tới dấu hiệu nữ tính hoá ở bào thai nam. Quan sát những trẻ sơ sinh nam đã từng được tiếp xúc với cyproterone acetate từ thời kỳ bào thai không cho thấy dấu hiệu nữ tính hoá. Tuy nhiên chống chỉ định Diane-35 đối với phụ nữ có thai.
Nguy cơ nhiễm độc gen, ung thư
Nghiên cứu trên thế hệ đầu tiên đã cho thấy không có nguy cơ nhiễm độc gen khi sử dụng cyproterone acetate. Tuy nhiên, những nghiên cứu sâu hơn cho thấy cyproterone acetate có thể gây xoắn DNA (và làm tăng hoạt động sửa chữa của DNA) trên tế bào gan chuột và khỉ cũng như trên tế bào gan người khoẻ mạnh. Trên tế bào gan chó, mức độ gây xoắn DNA của cyproterone acetate ở mức cực kỳ thấp.
Sự hình thành xoắn DNA xuất hiện khi có tiếp xúc toàn thân và nghi ngờ có thể xuất hiện khi sử dụng cyproterone acetate ở liều khuyến cáo. Trên in vivo, hậu quả của việc điều trị cyproterone acetate có thể làm tăng nguy cơ gây nên những thương tổn, có thể là xuất hiện các khối u, tổn thương ở gan, và tại đó các enzyme tế bào cũng bị thay đổi đối với chuột cái, và nguy cơ gặp phải hiện tượng biến dị đối với những con chuột biến đổi gen có mang những gen của vi khuẩn mục tiêu đối với hiện tượng biến dị.
Cho đến nay các thử nghiệm lâm sàng và dịch tễ học cho thấy sử dụng Cyproterone acetate không làm tăng tỷ lệ mắc khối u gan ởngười. Những nghiên cứu về nguy cơ gây ung thư của cyproterone acetate trên loài gặm nhấm cũng không phát hiện ra nguy cơ ung thư có thể xảy ra.
Tuy nhiên, cần ghi nhớ rằng các hormone steroid sinh dục có thể thúc đẩy quá trình phát triển của các khối u và các mô phụ thuộc hormon.
Tóm lại, những kết quả hiện có cho thấy không có nguy cơ nhiễm độc gen và ung thư trên người khi sử dụng Diane-35 theo đúng chỉ dẫn, đúng chỉ định và đúng liều khuyến cáo.

Cách dùng của thuốc Diane 35:
Dùng đường uống. Uống thuốc với một ít nước vào một giờ nhất định hàng ngày. Thời gian sử dụng tùy thuộc độ nặng và đáp ứng điều trị. Trước đó không sử dụng hormone tránh thai: dùng thuốc vào ngày đầu tiên chu kỳ kinh (có thể vào ngày thứ 2-5 và dùng thêm biện pháp tránh thai khác trong 7 ngày đầu của chu kỳ đầu tiên).

Chuyển từ thuốc tránh thai đường uống kết hợp/COC: tốt nhất uống vào ngày tiếp theo sau khi uống viên chứa hormone cuối cùng của COC trước, muộn nhất vào ngày tiếp theo sau thời gian ngừng uống viên định kỳ hoặc vào khoảng thời gian uống viên không chứa hormone của COC trước.

Sử dụng vòng âm đạo hoặc miếng dán tránh thai: tốt nhất sử dụng vào ngày tháo vòng hoặc gỡ bỏ miếng dán hoặc chậm nhất vào lần dùng vòng hoặc miếng dán tiếp theo. Chuyển từ thuốc tránh thai chỉ chứa progesteron (viên uống, tiêm, cấy dưới da) hoặc dụng cụ tử cung giải phóng progesteron: uống bất cứ lúc nào (sau khi dừng sử dụng viên minipill hoặc tháo dụng cụ tử cung hoặc đã quá thời gian tiêm mũi kế tiếp), và dùng thêm biện pháp tránh thai hỗ trợ khác trong 7 ngày đầu uống thuốc nếu có giao hợp.

Sảy thai trong 3 tháng đầu thai kỳ: bắt đầu uống ngay. Sau sinh hay sau sảy thai trong 3 tháng giữa thai kỳ: uống vào ngày thứ 21-28 sau sinh hay sảy thai, nếu uống muộn hơn nên dùng thêm biện pháp tránh thai hỗ trợ khác trong 7 ngày dùng thuốc đầu tiên.

Liều dùng của thuốc Diane 35:
Dùng 1 viên/ngày trong 21 ngày liên tục, ngưng uống 7 ngày (chảy máu kinh sẽ xuất hiện và có thể chưa kết thúc trước khi bắt đầu vỉ tiếp theo), sau đó dùng tiếp vỉ mới.

- Làm gì khi dùng quá liều?
Trong trường hợp khẩn cấp, hãy gọi ngay cho Trung tâm cấp cứu 115 hoặc đến trạm Y tế địa phương gần nhất.

- Làm gì khi quên 1 liều?
Nếu quên không dùng thuốc đúng giờ, không nên dùng liều bù vào lúc muộn trong ngày, nên tiếp tục dùng liều bình thường vào ngày hôm sau trong liệu trình.

Tác dụng phụ

Buồn nôn, đau bụng. Tăng cân. Đau đầu. Trầm cảm, thay đổi khí sắc. Đau và căng tức vú. Rối loạn chức năng gan.

Các tác dụng ngoại ý nghiêm trọng dưới đây được ghi nhận ở phụ nữ sử dụng Diane-35, mà đã được nhắc đến trong phần ‘Cảnh báo và thận trọng khi dùng’
- Rối loạn thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch
- Rối loạn thuyên tắc huyết khối động mạch
- Tai biến mạch máu não
- Cao huyết áp
- Tăng triglyceride máu
- Thay đổi sự dung nạp đường hoặc tác động lên sự kháng insulin ngoại biên.
- Các khối u gan (lành tính và ác tính)
- Rối loạn chức năng gan
- Nám da
- Ở những phụ nữ mắc phù mạch di truyền, estrogen ngoại sinh có thể làm xuất hiện hoặc làm nặng hơn các triệu chứng của phù mạch.
- Tình trạng xuất hiện hay nặng hơn mà do uống COC không bao gồm: vàng da và/hoặc ngứa do tắc mật; hình thành sỏi mật; porphyrin niệu; lupus ban đỏ hệ thống; hội chứng urê máu do tán huyết, múa giật Sydenham, Herpes sinh dục; giảm thính lực do xốp xơ tai, bệnh Crohn, viêm loét đại tràng, ung thư cổ tử cung.
Tần suất chẩn đoán ung thư vú tăng nhẹ ởnhững phụ nữ uống COC. Do ung thư vú hiếm ởphụ nữ dưới 40 tuổi so với xuất độ ung thư vú chung. Mối liên quan với uống COC thì chưa rõ. Để thêm thông tin, xem phần ‘Chống chỉ định’ và ‘Cảnh báo và thận trọng’.
Thông báo cho bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

Lưu ý:
Chống chỉ định:
- Mẫn cảm với ethinylestradiol, cyproterone acetate hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc. Đang mắc hay có tiền sử huyết khối động/tĩnh mạch, huyết khối do thuyên tắc, tai biến mạch máu não.
- Hiện tại hay trước đây có dấu hiệu bệnh nghẽn mạch. Nguy cơ cao hoặc nhiều yếu tố nguy cơ huyết khối động/tĩnh mạch (như đái tháo đường triệu chứng mạch máu, tăng HA nặng, rối loạn lipoprotein máu nặng).
- Di truyền hoặc mắc phải huyết khối động/tĩnh mạch bao gồm kháng protein C hoạt hóa, thiếu hụt antithrombin III/ protein C/ protein S, tăng homocystein máu và kháng thể kháng phospholipid (kháng thể kháng cardiolipin, chất chống đông lupus).
- Tiền sử đau nửa đầu Migrain với các triệu chứng liên quan TKTW.
- Tiểu đường có tổn thương mạch máu. Bệnh gan nặng đồng thời thông số chức năng gan chưa trở lại mức bình thường. Hiện tại hoặc tiền sử có khối u ở gan. Mắc hoặc nghi ngờ ung thư liên quan hormone sinh dục. Chảy máu âm đạo bất thường.
- Sử dụng đồng thời thuốc tránh thai chứa hoóc môn khác.
- Phụ nữ có thai, nghi ngờ có thai, cho con bú.
- Nam giới.

Thận trọng khi sử dụng

Tăng nguy cơ thuyên tắc huyết khối hoặc tai biến mạch máu não (tuổi tăng, béo phì, bất động kéo dài, phẫu thuật lớn, phẫu thuật chân, chấn thương nghiêm trọng, hút thuốc lá, rối loạn lipoprotein huyết tương, tăng HA, đau đầu Migraine, bệnh van tim, rung nhĩ, tiền sử gia đình mắc huyết khối), viêm tuỵ (tiền sử bản thân/gia đình tăng trilyceride máu).
Có thể làm xuất hiện hoặc nặng hơn các triệu chứng ở phụ nữ mắc phù mạch di truyền. Ngừng sử dụng ngay trường hợp đau nửa đầu xuất hiện nhiều hơn hoặc nặng hơn. Tránh ánh nắng hoặc tia cực tím. Bệnh nhân với vấn đề di truyền về dung nạp galactose, thiếu hụt lactase Lapp, hấp thu kém glucose-galactose đang ăn kiêng lactose; bệnh Crohn, viêm loét đại tràng. Thay đổi dung nạp đường hoặc tác động lên sự kháng insulin ngoại biên.

Lái xe và vận hành máy móc
Không có nghiên cứu nào được tiến hành về ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe và vận hành máy móc. không ghi nhận tác dụng trên khả năng lái xe và vận hành máy móc ở những người sử dụng Diane 35.

Phụ nữ có thai
Diane-35 không đựợc chỉ định cho phụ nữ có thai. Nếu bệnh nhân mang thai trong khi điều trị bằng Diane-35, hãy ngừng việc tiếp tục sử dụng Diane-35 (xem “các số liệu an toàn tiền lâm sàng”)

Phụ nữ cho con bú
Diane-35 cũng chống chỉ định cho phụ nữ đang cho con bú. Cyproterone acetate được bài tiết qua sữa mẹ. Khoảng 0,2% liều dùng Diane-35 của người mẹ sẽ được đưa vào cơ thể trẻ qua sữa mẹ - liều này tương ứng với khoảng 1µg/kg. 0,02% liều dùng hàng ngày ethinylestradiol cho người mẹ có thể được đưa vào cơ thể trẻ qua bú sữa mẹ.

Tương tác thuốc

Ảnh hưởng của các thuốc khác đối với Diane-35
Tương tác có thể xảy ra với các thuốc cảm ứng men gan vì thế làm tăng đô thạnh thải hoóc môn giới tính và có thể dẫn tới chảy máu giữa chu kỳ và có thể mất tác dụng tránh thai của thuốc. Bệnh nhân sử dụng bất kỳ thuốc nào trên đây thì nên tạm thời sử dụng thêm biện pháp tránh thai khác kết hợp với Diane-35 hoặc lựa chọn biện pháp tránh thai khác. Khi sử dụng các thuốc chuyển hóa ở gan, nên sử dụng biện pháp tránh thai khác trong thời gian uống thuốc và trong thời gian 28 ngày sau khi ngừng uống thuốc.
Nếu vỉ thuốc tránh thai hết trong thời gian đang sử dụng thêm một biện pháp tránh thai khác, nên bắt đầu vỉ thuốc tránh thai tiếp theo và không có thời gian ngừng uống thuốc thông thường.
- Hoạt chất tàm tăng thải trừ Diane-35 (giảm tác dụng Diane-35 thông qua cảm ứng men gan), ví dụ: phenytoin, barbiturates, primidone, carbamazepine, rifampicin, có thể cả oxcarbazepine, topiramate, felbamate, ritonavir, griseofulvin và các chế phẩm có chứa thảo dược St. John).
- Hoạt chất với những tác dụng khác nhau lên khả năng thanh thải của Diane-35, ví dụ:
Khi sử dụng kết hợp với Diane-35, nhiều chất ức chế protease HIV/HCV và các non-nucleoside ức chế sao chép ngược có thể làm tăng hoặc giảm nồng độ huyết thanh của estrogen hoặc progestin. Những thay đổi này có thể liên quan về mặt lâm sàng trong một vài trường hợp.

Ảnh hưởng của dạng kết hợp estrogen/progestogen trên các thuốc khác
Estrogen/progestogen dạng kết hợp như Diane-35 có thể ảnh hưởng tới chuyển hoá của những thuốc khác do đó có thể làm tăng nồng độ thuốc trong huyết tương hoặc trong mô (ví dụ như cyclosporin) hoặc làm giảm (ví dụ như lamotrigine)

Các dạng tương tác khác
- Tương tác với các xét nghiệm trong phòng thí nghiệm:
Sử dụng các chế phẩm như Diane-35 có thể ảnh hưởng tới một số xét nghiệm nhất định, gồm có các thông số sinh hoá gan, tuyến giáp, thông số sinh hoá đánh giá chức năng tuyến thượng thận và thận, nồng độ các protein huyết tương (protein vận chuyển) như: globulin gắn corticosteroid và sự phân chia Lipid/ lipoprotein, các thông số chuyển hóa carbohydrate, thông số đông máu và tiêu huỷ fibrin. Nhìn chung những thay đổi này vẫn nằm trong giới hạn bình thường.
Ghi chú: Các thông tin trên đây về sử dụng thuốc kết hợp có thể được tham khảo để nhận biết khả năng tương tác thuốc

Cách bảo quản

Nơi khô, nhiệt độ không quá 30°C. Tránh ánh sáng