Thuốc Glucofine Domesco hỗ trợ điều trị đái tháo đường tuýp 2 (3 vỉ x 10 viên)

Lưu ý

Trước khi sử dụng thuốc bạn cần đọc kỹ hướng dẫn sử dụng và tham khảo thông tin bên dưới.

Chống chỉ định

Thuốc chống chỉ định trong các trường hợp sau:

• Bệnh nhân đã có tiền sử quá mẫn với metformin hoặc bất cứ thành phần nào khác của thuốc.
• Bệnh nhân có trạng thái dị hóa cấp tính, nhiễm khuẩn nặng (phải được điều trị đái tháo đường bằng insulin).
• Bệnh nhân suy thận nặng (eGFR dưới 30mL/phút/1,73m2) (xem mục Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).
• Bệnh nhân toan chuyển hóa cấp tính hoặc mạn tính, bao gồm cả nhiễm toan ceton do đái tháo đường.
• Bệnh cấp tính hoặc mạn tính có thể dẫn tới giảm oxy ở mô như: Suy tim hoặc suy hô hấp, mới mắc nhồi máu cơ tim, sốc.
• Các bệnh lý cấp tính có khả năng ảnh hưởng có hại đến chức năng thận như mất nước, sốc nhiễm khuẩn, tiêm qua đường động mạch các chất cản quang có iod (chỉ dùng lại metformin khi chức năng thận trở về bình thường).
• Suy gan, nhiễm độc rượu cấp tính, nghiện rượu.
• Gây mê: Ngừng metformin vào buổi sáng trước khi mổ và dùng lại khi chức năng thận trở về bình thường.
• Phụ nữ mang thai: Phải điều trị bằng insulin, không dùng metformin.
• Phụ nữ cho con bú.
• Đái tháo đường type 1, tiền hôn mê đái tháo đường.

Thận trọng khi sử dụng

Nhiễm toan lactic
Quá trình giám sát hậu mãi đã ghi nhận những ca nhiễm toan lactic liên quan đến metformin, bao gồm cả trường hợp tử vong, giảm thân nhiệt, tụt huyết áp, loạn nhịp chậm kéo dài. Khởi phát của tình trạng nhiễm toan lactic liên quan đến metformin thường không dễ phát hiện, kèm theo các triệu chứng không điển hình như khó chịu, đau cơ, suy hô hấp, lơ mơ và đau bụng. Nhiễm toan lactic liên quan đến metformin được đặc trưng bằng nồng độ lactat tăng lên trong máu (> 5mmol/L), khoảng trống anion (không có bằng chứng của keto niệu hoặc keto máu), tăng tỷ lệ lactat/pyruvat và nồng độ metformin huyết tương nói chung tăng > 5µg/mL.
Yếu tố nguy cơ của nhiễm toan lactic liên quan đến metformin bao gồm suy thận, sử dụng đồng thời với một số thuốc nhất định (ví dụ các chất ức chế carbonic anhydrase như topiramat), từ 65 tuổi trở lên, có thực hiện chiếu chụp sử dụng thuốc cản quang, phẫu thuật và thực hiện các thủ thuật khác, tình trạng giảm oxy hít vào (ví dụ suy tim sung huyết cấp), uống nhiều rượu và suy gan.
Các biện pháp giảm thiểu nguy cơ và xử trí nhiễm toan lactic liên quan đến metformin ở nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao được trình bày chi tiết trong tờ hướng dẫn sử dụng thuốc (mục Liều dùng, Cách dùng, Chống chỉ định, Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc, Tương tác thuốc, Tác dụng không mong muốn).
Nếu nghi ngờ có toan lactic liên quan đến metformin, nên ngừng sử dụng metformin, nhanh chóng đưa bệnh nhân đến bệnh viện và tiến hành các biện pháp xử trí. Ở những bệnh nhân đã điều trị với metformin, đã được chần đoán toan lactic hoặc nghi ngờ có khả năng cao bị toan lactic, khuyến cáo nhanh chóng lọc máu để điều chỉnh tình trạng nhiễm toan và loại bỏ phần metformin đã bị tích lũy (metformin có thể thẩm tách được với độ thanh thải 170mL/phút trong điều kiện huyết động lực tốt). Lọc máu có thể làm đảo ngược triệu chứng và hồi phục.
Hướng dẫn cho bệnh nhân và người nhà về các triệu chứng của toan lactic và nếu những triệu chứng này xảy ra, cần ngừng thuốc và báo cáo những triệu chứng này cho bác sĩ.
Đối với mỗi yếu tố làm tăng nguy cơ nhiễm toan lactic liên quan đến metformin, những khuyến cáo nhằm giúp giảm thiểu nguy cơ và xử trí tình trạng toan lactic liên quan đến metformin, cụ thể như sau:

Suy thận

Những ca nhiễm toan lactic liên quan đến metformin trong quá trình giám sát thuốc hậu mãi xảy ra chủ yếu trên những bệnh nhân bị suy thận nặng. Nguy cơ tích lũy metformin và nhiễm toan lactic liên quan đến metformin tăng lên theo mức độ nghiêm trọng của suy thận bởi metformin được thải trừ chủ yếu qua thận. Khuyến cáo lâm sàng dựa trên chức năng thận của bệnh nhân (xem mục Liều dùng, cách dùng) bao gồm:

• Trước khi khởi đầu điều trị với metformin cần ước tính mức độ lọc cầu thận (eGFR) của bệnh nhân.
• Chống chỉ định metformin trên bệnh nhân có eGFR dưới 30mL/phút/1,73 m2 (xem mục Chống chỉ định).
• Không khuyến cáo khởi đầu điều trị với metformin ở bệnh nhân có eGFR nằm trong khoảng 30 - 45mL/phút/1,73m2.
• Thu thập dữ liệu về eGFR ít nhất 1 lần/năm ở tất cả các bệnh nhân sử dụng metformin. Ở bệnh nhân có khả năng tăng nguy cơ suy thận (ví dụ như người cao tuổi), chức năng thận nên được đánh giá thường xuyên hơn.
• Ở bệnh nhân đang sử dụng metformin và có eGFR giảm xuống dưới 45mL/phút/1,73 m2, đánh giá nguy cơ- lợi ích của việc tiếp tục phác đồ.

Tương tác thuốc

Sử dụng đồng thời metformin với một số thuốc có thể làm tăng nguy cơ nhiễm toan lactic liên quan đến metformin: Bệnh nhân suy giảm chức năng thận dẫn tới những thay đổi đáng kể về mặt huyết động, ảnh hưởng tới cân bằng acid-base hoặc làm tăng tích lũy metformin (xem mục Tương tác thuốc). Vì vậy, cân nhắc theo dõi bệnh nhân thường xuyên hơn.

Bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên

Nguy cơ toan lactic liên quan đến metformin tăng lên theo tuổi của bệnh nhân bởi bệnh nhân cao tuổi có khả năng bị suy gan, suy thận, suy tim lớn hơn những bệnh nhân trẻ tuổi hơn. Cần đánh giá chức năng thận thường xuyên hơn đối với những bệnh nhân lớn tuổi.

Thực hiện các xét nghiệm chẩn đoán có sử dụng thuốc cản quang

Tiêm thuốc cản quang vào nội mạch ở những bệnh nhân đang điều trị metformin có thể dẫn tới suy giảm cấp tính chức năng thận và gây ra toan lactic. Ngừng sử dụng metformin trước hoặc tại thời điểm thực hiện chiếu 30 - 60mL/phút/1,73m2, những bệnh nhân có tiền sử suy gan, nghiện rượu, suy tim hoặc những bệnh nhân sẽ sử dụng thuốc cản quang chứa iod theo đường động mạch. Đánh giá lại eGFR 48 giờ sau khi chiếu chụp và sử dụng lại metformin nếu chức năng thận ổn định.

Phẫu thuật hoặc các thủ thuật khác

Sự lưu giữ thức ăn và dịch trong quá trình phẫu thuật hoặc thực hiện các thủ thuật khác có thể làm tăng nguy cơ giảm thể tích, tụt huyết áp và suy thận. Nên tạm thời ngừng sử dụng metformin khi bệnh nhân bị giới hạn lượng thức ăn và dịch nạp vào.
Tính trạng giảm oxy hít vào
Quá trình theo dõi hậu mãi đã ghi nhận một số ca nhiễm toan lactic liên quan đến metformin xảy ra trong bệnh cảnh suy tim sung huyết cấp (đặc biệt khi có kèm theo giảm tưới máu và giảm oxy huyết).Trụy tim mạch (sốc), nhồi máu cơ tim cấp, nhiễm khuẩn huyết và các bệnh lý khác liên quan đến giảm oxy huyết có mối liên quan với toan lactic và cũng có thể gây nitơ huyết trước thận. Khi có những biến cố này xảy ra, ngừng metformin.

Uống rượu

Rượu có khả năng ảnh hưởng đến tác động của metformin lên chuyển hóa lactate và từ đó có thể làm tăng nguy cơ nhiễm toan lactic liên quan đến metformin. Cảnh báo bệnh nhân không uống rượu khi sử dụng metformin.

Suy gan

Bệnh nhân suy gan có thể tiến triển thành toan lactic liên quan đến metformin do suy giảm thải trừ lactat dẫn tới tăng nồng độ lactat trong máu. Vì vậy, tránh sử dụng metformin trên những bệnh nhân đã được chẩn đoán bệnh gan thông qua bằng chứng xét nghiệm hoặc lâm sàng.

Nồng độ vitamin B12
Trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng dùng metformin trong 29 tuần, có khoảng 7% bệnh nhân có nồng độ vitamin B12 bình thường ban đầu đã giảm dưới mức bình thường nhưng không có biểu hiện lâm sàng. Tình trạng giảm vitamin B12 có thể do cản trở hấp thu vitamin B12 từ phức hợp yếu tố nội tại - B12, tuy nhiên rất hiếm kết hợp với tình trạng thiếu máu, tình trạng này sẽ hồi phục nhanh khi ngừng dùng Glucofine 1000mg hoặc dùng chế phẩm bổ sung vitamin B12. Nên đánh giá các thông số huyết học mỗi năm ở bệnh nhân dùng Glucofine 1000mg và bất kỳ sự bất thường rõ rệt nào cũng nên được xem xét và xử trí thích hợp.
Các cá thể (người thu nạp hoặc hấp thu không đủ vitamin B12 hoặc calci) có khuynh hướng xảy ra tình trạng nồng độ vitamin B12 dưới mức bình thường, ở những bệnh nhân này, việc đo nồng độ vitamin B12 huyết thanh mỗi năm 2 - 3 lần có thể hữu ích.

Hạ đường huyết
Hạ đường huyết không xảy ra ở bệnh nhân dùng metformin đơn độc trong các trường hợp sử dụng thuốc như thường lệ, nhưng có thể xảy ra nếu chế độ ăn uống không đủ calo, khi việc bổ sung calo không bù đắp được tình trạng hoạt động quá mức hoặc trong lúc dùng đồng thời các thuốc giảm glucose huyết khác (như các sulfonylure và insulin) hoặc dùng rượu. Bệnh nhân cao tuổi, yếu sức hoặc suy dinh dưỡng và người thiểu năng tuyến thượng thận hoặc tuyến yên hoặc ngộ độc rượu đặc biệt nhạy cảm với tác động hạ đường huyết. Có thể khó nhận biết tình trạng hạ đường huyết ở người cao tuổi và ở người đang dùng thuốc chẹn thụ thể (β-adrenergic)

Tác động trên mạch máu lớn
Chưa có nghiên cứu lâm sàng nào đưa ra bằng chứng kết luận về giảm nguy cơ trên mạch máu lớn với metformin hoặc với bất kỳ thuốc chống đái tháo đường nào khác.

Thông tin dành cho bệnh nhân
Bệnh nhân cần được thông báo về những nguy cơ và lợi ích của Glucofine 1000mg và các liệu pháp điều trị thay thế. Họ cũng nên được thông báo về tầm quan trọng của việc tuân thủ các hướng dẫn về chế độ ăn uống, tập thể dục thường xuyên và thường xuyên kiểm tra glucose huyết, hemoglobin glycosylat, chức năng thận và các thông số huyết học.
Cần giải thích cho bệnh nhân về nguy cơ nhiễm toan lactic, triệu chứng và các điều kiện dẫn đến sự tiến triển của nó, như đã nêu trong phần Thận trọng ở trên. Bệnh nhân nên được khuyên ngừng Glucofine 1000mg ngay lập tức và thông báo ngay cho bác sĩ của họ nếu xảy ra tăng thông khí không rõ nguyên nhân, đau cơ, mệt mỏi, buồn ngủ bất thường hoặc các triệu chứng không đặc hiệu khác. Một khi bệnh nhân đã ổn định với bất kỳ liều lượng nào của Glucofine 1000mg, thì các triệu chứng đường tiêu hóa thường gặp khi bắt đầu điều trị với metformin có khả năng không liên quan đến thuốc. Sự xuất hiện sau đó của các triệu chứng đường tiêu hóa có thể là do nhiễm toan lactic hoặc các bệnh nghiêm trọng khác.
Bệnh nhân nên được tư vấn không nên uống rượu nhiều trong thời gian ngắn hoặc kéo dài trong khi dùng Glucofine 1000 mg.
Dùng Glucofine 1000mg đơn độc thường không gây ra hạ đường huyết, mặc dù nó có thể xảy ra khi dùng kết hợp Glucofine 1000mg với sulfonylure đường uống và insulin. Khi bắt đầu điều trị kết hợp, cần giải thích cho bệnh nhân và gia đình của họ về những nguy cơ gây hạ đường huyết, triệu chứng của nó, cách điều trị và các điều kiện dẫn đến hạ đường huyết.

Các xét nghiệm
Các đáp ứng với tất cả các liệu pháp điều trị đái tháo đường cần được theo dõi bằng cách đo định kỳ nồng độ glucose huyết lúc đói và nồng độ hemoglobin glycosylat, với mục tiêu làm giảm các nồng độ này tới mức bình thường. Trong quá trình điều chỉnh liều ban đầu, nồng độ glucose huyết lúc đói có thể được sử dụng để xác định đáp ứng của liệu pháp. Sau đó, cần theo dõi nồng độ của cả glucose và hemoglobin glycosylat. Đo nồng độ hemoglobin glycosylat có thể đặc biệt hữu ích để đánh giá sự kiểm soát lâu dài.
Cần phải theo dõi ban đầu và định kỳ ít nhất mỗi năm cho các thông số huyết học (ví dụ hemoglobin/hematocrit và các chỉ số hồng cầu) và chức năng thận (creatinin huyết thanh). Mặc dù thiếu máu hồng cầu khổng lồ hiếm thấy khi điều trị bằng metformin, nhưng nếu nghi ngờ, cần loại trừ khả năng thiếu vitamin B12.
Hướng dẫn bệnh nhân thông báo cho bác sỹ về việc đang dùng Glucofine 1000mg trước khi phẫu thuật hoặc chụp X-quang, bởi vì việc ngừng dùng tạm thời Glucofine 1000mg có thể được yêu cầu cho đến khi chức năng thận đã được xác nhận bình thường.

Khả năng lái xe và vận hành máy móc
Metformin đơn trị liệu không gây hạ đường huyết và do đó không gây ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.
Tuy nhiên, bệnh nhân cần được cảnh báo nguy cơ xảy ra hạ đường huyết khi metformin được sử dụng phối hợp với các thuốc trị đái tháo đường khác (như sulfonylurê, insulin, meglitinid).
Thời kỳ mang thai và cho con bú

Thời kỳ mang thai
Tác dụng gây quái thai: Nhóm B.
Thông tin gần đây cho thấy rằng nồng độ glucose huyết bất thường trong thai kỳ có liên quan nhiều đến tỷ lệ mắc các dị tật bẩm sinh. Hầu hết các chuyên gia khuyến cáo nên sử dụng insulin trong thai kỳ để duy trì nồng độ glucose huyết càng gần với mức bình thường càng tốt. Bởi vì các nghiên cứu về sinh sản ở động vật không phải lúc nào cũng dự đoán được đáp ứng ở người, do đó không nên dùng Glucofine 1000mg trong thời kỳ mang thai trừ khi thật cần thiết.
Thời kỳ cho con bú
Các nghiên cứu ở chuột cống cho con bú cho thấy metformin được bài tiết vào sữa và đạt mức nồng độ tương đương với nồng độ trong huyết tương. Các nghiên cứu tương tự chưa được tiến hành ở những phụ nữ đang cho con bú. Bởi vì có khả năng xảy ra tình trạng hạ đường huyết ở trẻ sơ sinh, quyết định ngừng cho con bú hay ngừng dùng thuốc cần được xem xét dựa vào tầm quan trọng của thuốc đối với người mẹ. Nếu ngừng dùng Glucofine 1000mg và nếu chế độ ăn kiêng đơn thuần không đáp ứng đầy đủ việc kiểm soát glucose huyết, nên xem xét việc dùng insulin

Tương tác thuốc
Glyburid
Trong một nghiên cứu tương tác thuốc với liều đơn ở bệnh nhân đái tháo đường type 2, dùng metformin kết hợp glyburid không gây bất kỳ thay đổi về dược động học hoặc dược lực của metformin. AUC và Cmax của glyburid được ghi nhận giảm, tuy nhiên biến thiên rất lớn. Vì bản chất dùng chế độ đơn liều của nghiên cứu này và nồng độ glyburid trong máu không tương quan với các tác dụng dược lực học, nên ý nghĩa lâm sàng của tương tác này không chắc chắn.

Furosemid
Một nghiên cứu tương tác thuốc metformin - furosemid, dùng đơn liều ở đối tượng khỏe mạnh đã chứng minh các thông số dược động học của cả hai thuốc đều bị ảnh hưởng khi dùng chung. Furosemid làm tăng nồng độ metformin trong huyết tương, tăng Cmax đến 22% và AUC đến 15% mà không thay đổi đáng kể sự thanh thải metformin ở thận. Khi dùng chung với metformin, Cmax và AUC của furosemid lần lượt giảm đến 31% và 12% so với dùng đơn độc và thời gian bán thải giảm đến 32% mà không có bất kỳ thay đổi đáng kể hệ số thanh thải furosemid ở thận. Chưa có thông tin về tương tác thuốc giữa metformin và furosemid khi dùng chung lâu dài.

Nifedipin
Một nghiên cứu tương tác thuốc metformin - nifedipin, dùng đơn liều ở người tình nguyện khỏe mạnh đã chứng minh việc dùng đồng thời với nifedipin đã làm tăng Cmax của metformin trong huyết tương lên 20 % và AUC lên 9 % và tăng lượng thuốc thải trừ trống nước tiểu. Tmax và thời gian bán thải không bị ảnh hưởng. Nifedipin dường như làm tăng hấp thu metformin. Metformin có tác dụng không đáng kể lên nifedipin.

Thuốc làm giảm sự thanh thải metformin
Sử dụng đồng thời với các thuốc có ảnh hưởng đến những hệ thống vận chuyển thông thường ở ống thận có liên quan đến thải trừ metformin ở thận (ví dụ chất vận chuyển cation hữu cơ 2 [OCT2]/chất ức chế [MATE] như ranolazin, vandetanib, dolutegravir và cimetidin) có thể làm tăng hấp thu toàn thân với metformin và có thể làm tăng nguy cơ nhiễm toan lactic. Cần xem xét các lợi ích và rủi ro của việc sử dụng đồng thời. Tương tác như vậy giữa metformin và cimetidin dạng uống đã được ghi nhận ở người tình nguyện khỏe mạnh trong các nghiên cứu về tương tác thuốc metformin - cimetidin khi dùng chế độ đơn liều lẫn đa liều, tăng 60 % nồng độ đỉnh của metformin trong huyết tương và nồng độ trong máu toàn phần, tăng 40 % AUC của metformin trong huyết tương và AUC của metformin trong máu toàn phần. Trong nghiên cứu với chế độ đơn liều, thời gian bán thải của thuốc không thay đổi. Metformin không gây ảnh hưởng lên dược động học của cimetidin.
Trong các nghiên cứu tương tác đơn liều của metformin và propranolol, metformin và ibuprofen ở người tình nguyện khỏe mạnh, được động học của các thuốc này không bị ảnh hưởng khi dùng đồng thời.
Metformin gắn kết ít với protein huyết tương và vì vậy gần như tương tác không đáng kể với các thuốc gắn kết cao với protein như salicylat, sulfonamid, cloramphenicol và probenecid khi so sánh với sulfonylure là thuốc gắn kết đáng kể với protein huyết tương.

Khác
Một số thuốc có khuynh hướng gây tăng đường huyết và có thể gây mất kiểm soát đường huyết. Các thuốc này bao gồm thuốc lợi tiểu thiazid và các thuốc lợi tiểu khác, corticosteroid, phenothiazin, các sản phẩm hormon tuyến giáp, estrogen, viên uống ngừa thai, phenytoin, acid nicotinic, các thuốc cường giao cảm, thuốc chẹn kênh calci và isoniazid. Khi dùng các thuốc này cùng với Glucofine 1000mg, phải theo dõi bệnh nhân chặt chẽ để duy trì kiểm soát đường huyết phù hợp. Khi các thuốc này được ngừng dùng ở những bệnh nhân đang dùng Glucofine 1000mg, bệnh nhân cũng cần được theo dõi chặt chẽ tình trạng hạ đường huyết.

Các thuốc ức chế carbonic anhydrase
Topiramat hoặc các thuốc ức chế carbonic anhydrase khác (ví dụ zonisamid, acetazolamid hoặc diclorphenamid) thường làm giảm bicarbonat huyết thanh và gây ra nhiễm toan chuyển hóa không tăng khoảng trống anion và nhiễm toan chuyển hóa tăng do máu. Việc sử dụng đồng thời các thuốc này với Glucofine 1000mg có thể làm tăng nguy cơ nhiễm toan lactic. Nên theo dõi thường xuyên hơn những bệnh nhân này.

Rượu
Rượu đã được biết có khả năng làm tăng tác động của metformin lên sự chuyển hóa lactat. Do đó, nên cảnh báo bệnh nhân không nên uống nhiều rượu trong thời gian ngắn hoặc kéo dài trong khi dùng Glucofine 1000mg.

Khả năng gây ung thư, đột biến, giảm khả năng sinh sản
Không có bằng chứng cho thấy metformin có khả năng gây ung thư ở chuột nhắt đực và cái. Tương tự, cũng không nhận thấy metformin có khả năng gây khối u ở chuột cống đực. Tuy nhiên nghiên cứu cho thấy metformin làm tăng polyp tử cung có mô đệm lành tính ở chuột cống cái với liều 900mg/kg/ngày.
Không có bằng chứng về khả năng đột biến của metformin trong các thử nghiệm in vitro sau đây: Thử nghiệm Ames (S. typhimurium), thử nghiệm đột biến gen (các tế bào u lympho ở chuột) hoặc thử nghiệm sai lệch nhiễm sắc thể (tế bào lympho ở người).Thử nghiệm in vivo vi nhân ở chuột cũng cho kết quả âm tính.
Khả năng sinh sản của chuột đực hoặc chuột cái không bị ảnh hưởng bởi metformin khi dùng với liều cao 600 mg/kg/ngày, gấp 3 lần so với liều tối đa được khuyến cáo ở người dựa trên so sánh diện tích bề mặt cơ thể.